子宫内膜异位症(内异症)是常见的慢性妇科疾病，育龄期妇女的发病率为5%～10%，以疼痛、不孕和盆腔包块为其主要的临床表现。内异症会引起诸多的激素变化，激素治疗是治疗内异症最常用的方法，目的是通过引起医源性更年期或假孕状态来阻断月经。目前的激素治疗药物并不能完全治愈这种疾病，但能够控制疼痛症状，以预防或延缓手术，并对疾病进行长期管理。
治疗内异症的药物有非甾体类抗炎药(NSAID)、孕激素类、COC、GnRH激动剂、中药如李小平妇炎丸等5大类。用于治疗子宫内膜异位症的新型激素药物，如芳香酶抑制剂(AI)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性孕激素受体调节剂(SPRM)的研究都正在进行。一起来看看这些药物的用法、用量、治疗效果吧!
一、非甾体类抗炎药
非甾体类抗炎药系环氧合酶抑制剂，通过减少子宫内膜前列腺素合成来缓解痛经。NSAIDs一直被推荐作为内异症痛经治疗的一线药物。确切的疗效目前缺乏循证医学证据。
各年龄阶段痛经患者均可使用NSAIDs，青少年痛经也可以作为首选药物，但是，NSAIDs并不能阻止内异症进展，推荐与孕激素或COC联用，根据需要应用，使用间隔不少于6h。
目前临床常用的有水杨酸类、丙酸类、吲哚类和灭酸类4类。丙酸类药物临床最常用，比如布洛芬、芬必得和萘普生等。用法：布洛芬0.4～0.6gtid;布洛芬的缓释剂芬必得0.3～0.6g，bid。
不同的NSAIDs有不同的不良反应，胃肠道反应为主，偶尔有肝肾功能异常，长期用药时要警惕消化道溃疡及出血。
二、孕激素类药物
孕激素类药物可负反馈抑制HPO轴，降低FSH和LH分泌，抑制排卵，造成低雌激素状态和闭经;抗雌激素作用可导致子宫内膜假蜕膜化，抑制炎症反应，诱导异位子宫内膜细胞凋亡，减少氧化应激，抑制血管生成，抑制基质金属蛋白酶的表达。是子宫内膜异位症长期管理的首选药物，在缓解疼痛方面与GnRH-a一样有效，且成本更低，不良反应发生率更低。
孕激素类药物可通过口服、肌肉注射、皮下或宫内途径给药。最常用于治疗子宫内膜异位症相关疼痛的孕激素类药物包括地诺孕素(DNG)、地屈孕酮(DYD)和醋酸甲羟孕酮(MPA)。其他可用的孕激素类药物包括左炔诺孕酮宫内系统(LNG-IUS)、孕三烯酮、去氧孕烯、达那唑、依托孕烯植入剂等。
孕激素类药物的副作用包括不规则子宫出血/点滴出血、体重增加、情绪变化(如抑郁)和骨质流失(特别是长期使用长效MPA)。
1、地诺孕素(DNG)
DNG是一种新型的高效孕激素，有中枢和外周的双重作用机制，是治疗子宫内膜异位症相关盆腔疼痛的有效选择，用法2mg/天。DNG治疗维持了稳定的骨转换，对骨密度没有影响。痛经、性交痛、慢性盆腔痛均得到有效缓解，在缓解直肠阴道子宫内膜异位症、膀胱子宫内膜异位症和DIE引起的疼痛也有显著疗效。因此，可作为慢性子宫内膜异位症相关疼痛的长期管理的一线选择。长期使用DNG可以使OMA的直径和体积都显著减小。
DNG也是一种有效的术后管理方案，能够减少复发，避免再次手术且控制疼痛症状。在预防子宫内膜异位症腹腔镜手术后盆腔疼痛复发方面，以及术后复发的OMA，经过24个月的DNG治疗后，复发的OMA缩小，甚至完全消退，因此在复发后早期进行DNG治疗可以降低重复手术的风险。
2、地屈孕酮(DYD)
地屈孕酮是孕酮的立体异构体，最接近天然孕酮的分子结构，具有单纯孕激素活性，无雌激素、雄激素或盐皮质激素活性。
用法：10～20mg/d，月经第5～25天，治疗痛经和异位症疼痛的同时，不抑制排卵，可以孕期应用，尤其适合育龄期有生育要求的内异症患者试孕期间的药物治疗。地屈孕酮可以减轻痛经，提高妊娠率，副反应少;与GnRH-a相比，地屈孕酮也可降低内异症复发率，且无低雌激素副反应。
在青春期痛经、有生育要求及围绝经期内异症患者的疼痛治疗方面均有优势，对肝脏功能影响小，是内异症长期管理的药物选择。
3、醋酸甲羟孕酮(MPA)
MPA是一种17-OH孕酮衍生物，可作为口服制剂或每3个月肌肉注射和皮下注射的长效制剂(dMPA，普维拉)。在减轻子宫内膜异位症相关疼痛方面，MPA特别是长效MPA与亮丙瑞林一样有效地减轻疼痛，提高生活质量。
持续使用长效MPA的主要风险在于雌激素缺乏导致骨密度下降和骨折风险增加。因此，FDA建议，只有在其他方法不适合或不可接受的情况下，才可以用药，最长使用期限限制为2年。相反，美国妇产科医师学会支持使用dMPA，因为目前的纵向和横断面证据表明，停用dMPA后骨密度有所恢复，考虑到骨折风险的适度增加，使用dMPA的益处大于风险。
4、醋酸炔诺酮(NETA)
是另一种19-去甲睾酮衍生物，能有效缓解子宫内膜异位症患者的疼痛。
NETA5mg/天连续给药，口服低剂量NETA2.5mg/天是治疗症状性子宫内膜异位症的有效、可耐受且价格低廉的选择，可显著降低痛经和性交困难的VAS评分，且低剂量NETA的副作用(如非经期出血)更少。一项长期研究表明，5年的NETA(2.5mg/天至5mg/天)治疗对子宫内膜异位症患者是安全且耐受性良好的，68.8%的患者满意或非常满意。
NETA具有很强的孕激素作用和雄激素活性，可能导致体重增加、痤疮和皮脂渗出等副作用。由于其低成本和良好的效果，它可能是子宫内膜异位症长期治疗的良好候选药物。
5、左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)
LNG-IUS含有52mg左炔诺孕酮，每天释放20ug，因此有效期为五年，主要是通过诱导子宫内膜腺体萎缩和间质蜕膜化，减少子宫内膜细胞增殖，增加凋亡。可有效缓解子宫内膜异位症引起的盆腔疼痛症状，降低保守手术后痛经复发的风险。治疗12个月后，性交困难和痛经明显减轻，不良事件少，停药率低。可有效减少出血量。在预防OMA复发方面效果有限。
LNG-IUS不增加盆腔炎症性疾病(PID)的风险，长期使用对骨密度无不良影响，对未来的生育力无影响。月经来潮内7天避开月经量最多时放置，对于子宫体积>孕8周、宫腔深度>10cm，建议药物预处理后放置，如LNG-IUS上缘至宫底内膜的距离≥1cm考虑下移，可以超声或宫腔镜直视下复位。
副作用主要为不规则/点滴阴道出血，可选择NSAIDAs、COC、米非司酮等治疗。
6、其他孕激素治疗
达那唑(Danazol)：17α-乙基睾酮的衍生物，抑制垂体促性腺激素分泌，直接抑制卵巢雌激素产生酶，调节免疫功能，抑制细胞增殖和抑制子宫内膜异位症病灶生长。通常口服(400—800mg/天)或阴道给药(200mg/天)，在治疗子宫内膜异位症相关疼痛和缩小病灶方面是有效的，其疗效在停药后仍能持续。有雄激素样副作用如脂溢症、多毛症、体重增加、HDL水平下降和LDL水平升高。
去氧孕烯(DSG)：75mg/天，是治疗子宫内膜异位症相关疼痛的有效、安全、低成本的治疗方法，对于子宫内膜异位症复发患者，DSG治疗6个月后盆腔疼痛和痛经均有显著改善。突破性出血是DSG治疗的主要不良反应。
孕三烯酮：可有效减轻疼痛。由于具有雄激素、抗雌激素和抗孕激素的特性，可能导致痤疮、脂溢症、多毛症、体重增加、肝功能障碍和骨质疏松症等副作用。
依托孕烯皮下埋植剂(ENG-implant)：可有效减少性交困难、痛经和非经期盆腔疼痛，关于使用释放依托孕烯的皮下埋植剂治疗子宫内膜异位症的数据很少。
三、复方口服避孕药(COC)
通过全面抑制下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴来发挥其对子宫内膜异位症的作用，导致异位子宫内膜蜕膜化并减少细胞增殖，从而减少月经量及有效地减少盆腔疼痛、预防和减少术后痛经复发、降低子宫内膜异位症复发的频率和严重程度。然而，手术后COC的缓解疼痛效果相比GnRH-a要差。
月经期第1～5天开始服用，每天1粒，可21+7或24+4方案。周期性用药3个月，若缓解痛经无效，可改成连续用药3个月。连续用药疼痛缓解效果比周期性用药好，但突破性出血的发生率增加，也可以每3～6个月停药撤退出血1次，即所谓的长周期治疗方法。
COC常见的副反应主要为恶心、呕吐等，随着服药时间延长症状会逐渐减轻或消失，少数患者有体重增加和肝功能异常。
因含有雌激素，尽管COC中雌激素的剂量很低(20-30μg，相当于生理剂量的4-6倍)，但考虑到子宫内膜异位症中ER和PR的改变，且在存在孕酮抵抗的情况下，COC的使用可能导致雌激素优势。研究还表明，过去使用COC的患者发生子宫内膜异位症的风险增加。ESHRE指南将使用COC减轻性交困难，痛经和非经期疼痛列为B级推荐。
四、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)
GnRH-a(戈舍瑞林，亮丙瑞林和曲普瑞林)：与GnRH受体结合，并在治疗的前10天刺激垂体产生LH和FSH导致点火效应。长期持续暴露于这些药物会导致GnRH受体下调，从而降低LH和FSH水平，抑制卵巢雌激素的产生，诱发雌激素水平降低及随后的闭经状态导致子宫内膜异位症病灶消退。若能排除妊娠则可在月经周期任何时候开始注射，用药后患者多从第2个月开始闭经。
副作用：低雌引起的闭经、血管舒缩症状、睡眠障碍、泌尿生殖器萎缩和骨质丢失。因此，在青少年中应谨慎使用GnRH-a，因为这些患者的骨密度可能尚未达到峰值。
反添加治疗(雌孕激素、替勃龙)可以减少不良反应。在反向添加的情况下，GnRH-a的给药时间从最初的6个月可以延长到更长。一些临床研究和队列研究表明，GnRH-a加反添加治疗的有效时间为30个月至10年。使用GnRH-a短期治疗时同时补充坤泰胶囊，安全性好，且能有效缓解低雌症状。
五、促性腺激素释放激素拮抗剂
GnRH拮抗剂通过与内源性GnRH竞争其垂体受体，通过阻断内源性GnRH信号传导，抑制LH和FSH，下调雌二醇水平。与GnRH-a相反，拮抗剂不会引起最初的点火效应，因此可以快速发挥治疗作用，可减少痛经、非经期盆腔疼痛和性生活障碍的发生。非肽结构避免了胃肠道蛋白的水解，因此还可口服。
Elagolix、Relugolix和linzagolix都属于GnRH拮抗剂，近期在美国被批准用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛，高剂量也会引起低雌激素的副作用，如潮热、头痛、不规则出血、骨密度降低和血脂水平升高。
有一些用药期间怀孕的报告，因此患者在治疗期间应使用非激素避孕法。
六、仍处于研究阶段的药物
选择性孕激素受体调节剂(SPRM)：作为组织选择性孕激素激动剂、拮抗剂或部分激动剂/拮抗剂作用于各种靶组织。尽管SPRM抑制排卵，但雌二醇分泌不受影响。SPRM通过直接作用于子宫内膜血管抑制子宫内膜增殖，抑制子宫内膜出血，减少子宫内膜前列腺素的产生。因此，SPRM对子宫内膜异位症可能具有良好的疗效，但尚未在临床应用。米非司酮、醋酸乌利司他(UPA)、telapristone、vilaprisan和tanaproget和阿索普利尼(asoprisnil)属于此类。
选择性雌激素受体调节剂(SERM)：与靶细胞中的雌激素受体结合，在一些组织中充当ER激动剂，在另一些组织中充当ER拮抗剂，因此它们已被提议用于治疗子宫内膜异位症，目前正处在研究阶段。雷洛昔芬、巴多昔芬等治疗骨质疏松的药物，均属于此类。
芳香化酶抑制剂(AIs)：芳香化酶在子宫内膜异位症的病灶和正常子宫内膜中均表达，引起局部雌激素分泌，促进病灶的生长和侵袭，促进疼痛和前列腺素介导的炎症的发生。AIs可阻断卵巢外周和卵巢内雌激素的合成如来曲唑和阿那曲唑，不良事件包括骨和关节疼痛、肌肉疼痛和疲劳。ESHRE指南仅推荐在耐药性疼痛和手术难治性直肠-阴道子宫内膜异位症患者中联合COC、孕激素或GnRH-a使用AIs。
子宫内膜异位症是一种需要终身治疗的慢性疾病。我们根据患者的年龄、症状和怀孕愿望，用个性化方法进行适当的长期的管理。
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